【原创】二甲双胍到底有多神,癌友们注意了!!!(二)

在上篇文章中,主要介绍了二甲双胍我们肿瘤病人服用的安全性问题,今天第二部分重点介绍二甲双胍对我们肿瘤病人最有关的几个作用,希望这个“神药”能在减重的路上助各位癌友一臂之力。

在上篇文章中,主要介绍了二甲双胍我们肿瘤病人服用的安全性问题,今天第二部分重点介绍二甲双胍对我们肿瘤病人最有关的几个作用,希望这个“神药”能在减重的路上助各位癌友一臂之力。

 

一、二甲双胍心有保护血管的作用

研究发现,肿瘤治疗中的各种传统化疗药物、靶向治疗、内分泌治疗、放射治疗等,均可以导致患者出现心血管并发症或恶化原有心血管疾病。临床数据显示,近3成肿瘤患者因为心血管疾病死亡,恶性肿瘤患者比非肿瘤患者发生深静脉血栓的风险高4-6倍。 

二甲双胍具有心血管保护作用,是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍能够降低血脂、改善脂肪肝,还能够通过多种机制起到心血管保护作用。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥胖等。二甲双胍主要通过控制以上风险因素起到直接或间接的心血管保护作用。 

一些大型临床研究表示,服用二甲双胍的2型糖尿病患者心血管事件风险显著减低,其机制可能与二甲双胍减低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯、改善脂肪肝患者肝脏脂肪变性的情况有关。因此我们每个肿瘤病人,除了日常服用辅酶q10保护心脏意外,只要没有严重的肾衰竭或者缺氧性疾病,都应该吃上二甲双胍,同时改善生活方式。

 

二、二甲双胍给肠道细菌带来正能量

世界微生态学会主席光冈知足教授曾说过:肠道病是“万病之源”;肠道菌群失调是罪魁祸首;一生健康,从“肠”计议。杜炜南博士也告诉我们,好的肠道菌群就像是肥沃的土壤,通过它的滋养,可以让健康之树长得枝繁叶茂。而坏的肠道菌群就像是布满垃圾和有毒物质的贫瘠河道,会让树变得叶黄枝瘦,在人就表现为罹患很多疾病。

比如,肥胖、糖尿病、内毒素血症、代谢综合征、哮喘、、心血管疾病、高血压、腹泻、便秘、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、非酒精性肝硬化、,甚至癌症,竟然都可能跟肠道菌群失调有关?

比如,过敏、慢性疲劳综合征、帕金森氏病、自身免疫性疾病、骨质疏松、焦虑症、抑郁症、高胆固醇血症、偏头痛等等,同样也跟肠道菌群的失调有很大的关系。

再比如,最新的研究显示一旦肠道菌群出问题,那么造血功能也会随之出现问题。

对我们肿瘤病人而言,肠道菌群更加重要:在放化疗、靶向药、免疫抑制剂的治疗中,失衡的肠道菌群跟以上治疗反应的严重程度是成正比的;免疫应答提高,耐药时间延长,也与肠道菌群有关;肠道细菌失调还会导致癌症的情况,这以大肠癌最为普遍……

厉害了,我的肠道菌群!

同样厉害的是二甲双胍!

研究证实,二甲双胍能够恢复肠道菌群的比例,使其向有利于健康的方向转变。为肠道有益菌提供优势生存环境,从而起到降低血糖、正向调节免疫系统的作用。当糖尿病患者使用二甲双胍治疗时,机体肠道中的微生物组成和功能就会发生有利的改变,从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸起到降糖作用。该研究也很好解释了二甲双胍的胃肠道副作用如胃胀气可能是治疗后机体肠道中存在较多的大肠杆菌所引起的。 

研究还发现,服用二甲双胍的糖尿病患者具有较高相对丰度的艾克曼菌(一种人类肠道粘蛋白降解细菌)、多种与短链脂肪酸(SCFA)产生相关的肠道微生物,以及普氏菌的一个OUT。法国Zitvogel教授的实验室则发现肠道内艾克曼菌比较多的肿瘤病人,对PD1免疫治疗的反应更好。

艾克曼菌,我们梦寐以求的艾克曼菌!原来是可以通过二甲双胍来增加的啊!

 

三、二甲双胍联合抗肿瘤药物的临床试验

20171月,发表在Cancer Immunology Research杂志上题为“Efficacy of PD-1 Blockade Is Potentiated by Metformin-Induced Reduction of Tumor Hypoxia”的研究中,来自匹兹堡大学的科学家们发现,二甲双胍能够改善免疫疗法;二甲双胍还可通过其它途径影响癌症免疫疗法。该研究发现,二甲双胍能够通过使耗竭CD8+ T淋巴细胞恢复活力调节抗肿瘤免疫力。 

BMS公司的nivolumab已被批准用于前文中介绍的多种癌症类型。

2017年美国西北大学联合制药巨头BMS以及NCI已经发起了一项临床试验,联合PD-1抗体nivolumab与盐酸二甲双胍治疗手术无法切除的III-IV期非小细胞肺癌患者。该试验的发起者们相信,二甲双胍具有免疫调节属性,意味着它有望使癌症免疫疗法更好地发挥作用。 

2018ASCO会议报道多项二甲双胍联合抗肿瘤药物的临床试验结果。

1)二甲双胍为靶向药增效并延长耐药期:

一项双盲、随机、安慰剂对照研究的2期临床试验,纳入116EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者。排除有糖尿病史,或入组前服用过二甲双胍的病人

 二甲双胍联合EGFR-TKI组:49名患者,二甲双胍每天二次,一次500mg;EGFR-TKI为吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼,标准剂量。安慰剂联合EGFR-TKI组:47名患者,EGFR-TKI同上。 

随访时间为12.9个月,临床结果表明EGFR-TKI联合二甲双胍显著增强了疗效。

单独使用EGFR-TKIORR54.3%,二甲双胍联合EGFR-TKIORR71%

中位无疾病进展生存期显著延长(13.1个月对9.9个月);

中位总生存期显著延长(31.7个月对17.5个月);

疾病控制率(DCR)、部分缓解率(PR)、完全缓解率(CR)等无统计学差异; 

补充:日本学者的研究发现二甲双胍与阿昔替尼联用可以发挥协同作用,提示对于靶向治疗失败的患者使用二甲双胍和阿昔替尼治疗可使患者生存获益。

 

2)二甲双胍联合pd1疗效显著

一项发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》的回顾性研究,再一次为二甲双胍打了call。这是一项纳入55名晚期恶性黑色素瘤并接受PD-1抗体(K药、O药等)治疗的回顾性分析。 

A组只有1人合并糖尿病,该患者降糖药未选择二甲双胍;

B组有17人合并糖尿病,因此使用了二甲双胍,其他一些患者之所以使用二甲双胍是因为“据说二甲双胍可以抗癌”,以及为了治疗激素导致的高血糖。

两组在接受PD-1抗体免疫治疗后的疗效,有很大的区别。

B组的有效率更高,68.2%对比54.5%

B组的控制率也更高,77.3%对比60.6%

B组的无疾病进展生存时间更长,19.8个月对比5个月,相差近4倍。

B组的总生存时间也更长,46.7个月对比28个月。

生存上的优势,随着时间的推移,两组的差距不断拉大。

1年时,B组和A组的生存率,分别88.2%67.7%

2年时,B组和A组的生存率,分别73.3%62.0%

3年时,B组和A组的生存率,分别73.3%20.7%;

——一开始,两组的生存率之差十几个百分点;到了第三年,两组的生存率差了3.5倍!

 (3)二甲双胍可以逆转肺纤维化

原理是,二甲双胍可以激活AMPK酶,这种酶是一种能够感知细胞内能量状态并调控新陈代谢的酶。特发性肺纤维化患者的AMPK酶活性较低,服用二甲双胍激活它的活性后,肌成纤维细胞会自主抵抗肺部纤维化过程,从而延缓和降低肺纤维化。

 (4)二甲双胍的抗癌机制

近年来多项研究显示二甲双胍具有一定的 抗癌作用 ,使这个成名已久的经典糖尿病药物华丽变身。二甲双胍可以通过多种机制影响抑癌基因LBK1,从而增加AMPK信号通路表达,达到抗肿瘤的作用。多项荟萃分析结果显示,二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。笔者是肾癌病人,搜集的大量资料显示,肾癌辅助二甲双胍治疗前途远大,可惜还没有见到临床资料,也许是因为肾癌是小癌种,很少有人关注,只好借鉴其他癌肿使用二甲双胍了;

 

四、二甲双胍的服用方法

现在该说说如何服用二甲双胍的问题了了!

1、二甲双胍的剂量(说明书为标准)

二甲双胍的最小剂量为500mg每天,标准剂量2000mg每天,最大剂量2550mg每天。剂量调整原则为“小剂量起始,逐渐加量”。

简单理解,只有达到500mg的剂量,二甲双胍才能起效;超过2550mg后,多余的量会怠工,降糖效果不会增加不说,还会额外增加肾脏负担。 

2、没有糖尿病的肿瘤病人改怎么服用二甲双胍:

这个说明书是没有的,我们可以从临床试验找答案。

1)二甲双胍联合靶向药治疗非小细胞肺癌临床试验:每天2次,每次500毫克;

2) 二甲双胍联合5-氟尿嘧啶(目前治疗结直肠癌的一线疗法)临床试验:

正常浓度就可发挥作用。也就是说二甲双胍浓度相当于被用于治疗人类糖尿病的二甲双胍浓度。A*STAR生物工程和纳米技术研究所的Min-Han Tan博士强调:这一点是非常重要的。在这一研究中,我们利用人类治疗糖尿病所需的二甲双胍剂量,证明了它的抗癌效应。”

3)夹带私货(病友讨论帖子汇集)

美国的一些三阴性患者5年期间, 每天吃 二甲双胍 (Metformin) 850 mg防复发转移;

笔者本人从2017年年初开始服用二甲双胍,一直断断续续;直到2017年下半年开始认真服用,每天500毫克,随餐服用;由靶向药导致的三高全部达到标准; 

五、小结

l  二甲双胍不伤肝肾相反还有护肾作用;

l  血糖正常的肿瘤病人服用二甲双胍不会导致血糖降低;

l  二甲双胍心有保护血管的作用;

l  二甲双胍给肠道细菌带来正能量

l  二甲双胍联合抗肿瘤药物的临床试验或动物试验或个例提示:延缓靶向药耐药、增效PD-1、逆转肺纤维化、正常浓度就可以发挥作用、具备抗癌机制、国内外肿瘤病人都有服用二甲双胍预防复发的案例。


癌友们,还等什么?赶紧行动起来吧!


本文目录:

二甲双胍到底有多神,癌友们注意了!!!(一)

二甲双胍到底有多神,癌友们注意了!!!(二)


参考文献 

1. 美国糖尿病指南.2016

2. AUA 2017肾癌最新研究

3. 康姚洁.神药二甲双胍伤肝肾吗?看完你就明白了. 糖尿病之友.2017-04-30

4. Min-Han Tan.Metformin could one day be used to treat malignant tumors.2018

5. http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_230373.html

6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03048500

7.Lin JJ, Gallagher EJ, Sigel K et al. Survival of patients with stage IV lung cancer with diabetes treated with metformin. Am J Respir Crit Care Med 2015;191:448–454

8.Krista C.J.Wink et al. Improved progression free survival for patients with diabetes and locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) using metformin during concurrent chemoradiotherapy. Radiotherapy and Oncology Volume 118, Issue 3, March 2016, Pages 453-459

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